Neuroplasticità: cosa permette al cervello di cambiare

Il nostro cervello è notoriamante flessibile o plastico, perché i neuroni possono produrre nuove cose creando nuove o più forti connessioni con altri neuroni. Ma se alcune connessioni si rafforzano, hanno valutato i neuroscienziati, i neuroni devono attivare dei meccanismi compensativi al fine di evitare di essere sovrastati dalla potenza.

In un nuovo studio scientifico, i ricercatori del Picower Institute for Learning and Memory al MIT hanno dimostrato per la prima volta come si sprigiona questo equilibrio: quando una connessione, chiamata sinapsi, diventa forte, le sinapsi immediatamente vicine si indeboliscono in base al comportamento di una proteina cruciale chiamata Arc.

L’autore senior Mriganka Sur ha detto di essere eccitato ma non sorpreso che il suo gruppo di scienziati abbia scoperto una semplice, fondamentale regola al centro di un sistema così complesso come il cervello, in cui si trovano 100 bilioni di neuroni, ciascuno dei quali ha migliaia di sinapsi in costante evoluzione. Assomiglia ad un imponente branco di pesci che possono improvvisamente cambiare direzione, in massa, non appena il pesce al comando decida di girarsi e ogni altro pesce obbedisca alla semplice regola di seguire il pesce di fronte.

“Comportamenti collettivi di sistemi complessi hanno sempre semplici regole” dice Sur, Paul E e Lilah Newton, Professori di neuroscienze nel Picower Institute e nel dipartimento di Neuroscienza e scienze cognitive al MIT. “Quando una sinapsi sale su, in un’area di 50 micrometri c’è una decrescita di forza delle altre sinapsi, secondo un ben definito meccanismo molecolare.

Questa scoperta, dice, fornisce una spiegazione di come la forza e la debolezza delle sinapsi si combini nei neuroni per produrre plasticità.

Manipolazioni multiple

Nonostante la regola scoperta sia semplice, gli esperimenti hanno dimostrato che non lo è affatto. Mentre parte del team ha lavorato per attivare la plasticità nella corteccia visiva dei ratti e poi tracciare come le sinapsi cambiano per far si che questo accada, gli autori principali Sami El- Boustani e Jacque Pak Kan Ip, ricercatore postdoc al laboratorio di Sur, hanno portato a compimento diversi altri primati.

In un esperimento chiave, hanno fatto emergere la plasticità cambiando il campo recettivo di un neurone , o la parte del campo visivo a cui risponde.
I neuroni ricevono input attraverso sinapsi su piccole spine dei loro dendriti ramificati. Per cambiare il campo ricettivo di un neurone, gli scienziati hanno individuato la spina esatta del relativo dendrite del neurone, e poi da vicino hanno monitorato i cambiamenti nelle sue sinapsi nel momento in cui mostravano al topo un punto in una particolare parte di schermo che differiva dal campo recettivo originale del neurone. Ogni volta che l’obiettivo si trovava nella nuova posizione del campo recettivo che volevano indurre, rinforzavano la risposta del neurone lampeggiando una luce blu all’interno della corteccia visiva del topo, provocando un’attività extra proprio come avrebbe potuto fare un altro neurone. Il neurone era stato geneticamente modificato per essere attivato da lampi di luce, una tecnica chiamata “optogenetica”.

I ricercatori hanno fatto questo più e più volte. Poiché la stimolazione della luce è in stretta relazione  con ogni apparizione del bersaglio nella nuova posizione nella vista del topo, ciò ha indotto il neurone a rafforzare una particolare sinapsi sulla spina, codificando il nuovo campo recettivo.

“Credo sia piuttosto sorprendente che siamo diventati capaci di riprogrammare singoli neuroni in un cervello non danneggiato e capaci di tesmtimoniare nel tessuto vivente la diversità di meccanismi molecolari che permettono a queste cellule di integrare nuove funzioni attraverso la plasticità sinaptica” dice El – Boustani.

Nel momento in cui la sinapsi per il nuovo campo recettivo cresce, i ricercatori possono vedere sotto il microscopio a due fotoni che anche le sinapsi vicine si sono ridotte. Non hanno osservato questi cambiamenti nei neuroni di controllo sperimentale che non venivano supportati dalla stimolazione optogenetica.

Ma poi sono andati oltre per confermare i loro risultati. Poiché le sinapsi sono così piccole, sono vicine al limite della risoluzione della microscopia ottica. Perciò dopo gli esperimenti il gruppo di lavoro ha dissezionato il tessuto cerebrale contenente i dendriti dei neuroni manipolati e controllati e li ha spediti ai co-autori della ricerca alla Ecole Polytechnique Federal de Lausanne in Switzerland.

E’ stata eseguita una mappatura al microscopio elettronico 3D specializzato, ad alta risoluzione, confermando che le differenze strutturali osservate con il microscopio a due fotoni erano valide.

“Questa è la più grande lunghezza di dendrite mai ricostruita dopo essere stata fotografata in vivo”, ha detto Sur, che dirige anche il Simons Center for Social Brain al MIT.

Certamente, riprogrammare il neurone geneticamente modificato di un topo con lampi di luce è una manipolazione non naturale, così la squadra ha fatto un altro classico esperimento di “deprivazione monoculare” in cui temporaneamente ha chiuso un occhio di topo. Quando è stato fatto, le sinapsi nei neuroni legati all’occhio chiuso si sono indebolite e le sinapsi legate all’occhio ancora aperto si sono rafforzate. Successivamente, quando hanno riaperto l’occhio precedentemente chiuso, le sinapsi si sono riorganizzate di nuovo. Hanno tracciato anche questo comportamento, e hanno visto che mentre le sinapsi si rafforzavano, quelle immediatamente vicine si indebolivano per compensare.

Risoluzione del mistero dell’ARC

Avendo visto la nuova regola in funzione, i ricercatori erano ancora desiderosi di capire come i neuroni obbediscono a tale regola. Hanno usato un reagente chimico per vedere come i recettori chiave “AMPA” cambiavano nelle sinapsi e hanno visto che l’allargamento e il rafforzamento sinaptico erano correlati con una maggiore espressione del recettore AMPA, mentre il restringimento e l’indebolimento erano legati ad una minore espressione del recettore AMPA. La proteina ARC regola l’espressione  del recettore AMPA, così il gruppo ha realizzato che avrebbe dovuto tenere traccia di ARC per comprendere pienamente che cosa succede.

Il problema, ha detto Sur, è che nessuno l’aveva mai fatto prima nel cervello di un animale vivo e vegeto. Il team si è quindi rivolto ai coautori della Scuola di Medicina dell’Università di Kyoto e all’Università di Tokyo, che ha inventato un reagente chimico che avrebbe potuto farlo.

Usando il reagente, il team ha potuto constatare che le sinapsi di rinforzo erano circondate da sinapsi più deboli che avevano arricchito l’espressione di ARC. Le sinapsi con una ridotta quantità di ARC erano in grado di esprimere più recettori AMPA, mentre un aumentato ARC nelle spine vicine ha spinto quelle sinapsi ad esprimere meno recettori AMPA.

“Riteniamo che ARC  conservi un equilibrio tra le risorse sinaptiche”, ha affermato Ip. “Se qualcosa aumenta, qualcos’altro deve diminuire. Questo è il ruolo principale di ARC. ”

Sur afferma che lo studio risolve quindi un mistero di ARC: nessuno prima aveva capito perché ARC sembrava essere sovraregolato nei dendriti sottoposti a plasticità sinaptica, anche se agiva per indebolire le sinapsi, ma ora la risposta era chiara. Rafforzare le sinapsi aumenta ARC per indebolire quelle vicine.

Sur ha aggiunto che la regola aiuta a spiegare come l’apprendimento e la memoria potrebbero funzionare a livello di singolo neurone perché mostra come un neurone si adatta alla simulazione ripetuta di un altro.

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